Microbioma

npj Biofilmes e Microbiomas volume 8, Número do artigo: 70 (2022) Citar este artigo

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Os microbiomas estão repletos de exploração biotecnológica, particularmente o microbioma ruminal, devido à sua complexidade e diversidade. Neste estudo, peptídeos antimicrobianos (AMPs) do microbioma ruminal (Lynronne 1, 2, 3 e P15s) foram avaliados quanto ao seu potencial terapêutico contra sete cepas clínicas de Pseudomonas aeruginosa. Todos os AMPs exibiram atividade antimicrobiana contra todas as cepas, com concentrações inibitórias mínimas (CIMs) variando de 4 a 512 µg/mL. A cinética de morte temporal de todos os AMPs com valores de 3 × MIC contra as cepas PAO1 e LES431 mostrou morte completa dentro de 10 minutos a 4 horas, embora P15s não fosse bactericida contra PAO1. Todos os AMPs inibiram significativamente a formação de biofilme pelas cepas PAO1 e LES431, e os ensaios de indução de resistência não mostraram diminuição na atividade contra essas cepas. A citotoxicidade do AMP contra células pulmonares humanas também foi mínima. Em termos de mecanismo de ação, os AMPs apresentaram afinidade pelos lipídios da membrana bacteriana PAO1 e LES431, permeabilizando eficientemente a membrana de P. aeruginosa. A análise do transcriptoma e do metaboloma revelou aumento da atividade catalítica na membrana celular e promoção da β-oxidação de ácidos graxos. Finalmente, testes realizados com o modelo de infecção por Galleria mellonella mostraram que Lynronne 1 e 2 foram eficazes in vivo, com uma taxa de sobrevivência de 100% após tratamento com 32 mg/kg e 128 mg/kg, respectivamente. Este estudo ilustra o potencial terapêutico dos AMPs derivados do microbioma contra infecções por P. aeruginosa.

Os microbiomas oferecem um recurso amplamente inexplorado de novos bioativos para exploração biotecnológica devido à sua complexidade e diversidade. O rúmen é um excelente exemplo, onde bactérias, fungos, protozoários e fagos interagem simbioticamente para colher energia do alimento ingerido1. No entanto, como a maioria dos microbiomas, o comportamento competitivo é exibido pelos micróbios ruminais quando as condições exigem resiliência para a sobrevivência. A produção de novos antimicrobianos pelos micróbios do rúmen foi recentemente demonstrada, e estes podem muito bem ajudar na capacidade competitiva2,3,4,5,6. Muitos destes antimicrobianos são classificados como peptídeos antimicrobianos (AMPs) e também demonstraram ser eficientes contra uma variedade de bactérias patogênicas, ilustrando sua potencial aplicação médica juntamente com seu papel na manutenção da função do microbioma ruminal2,3. Na verdade, uma revisão realizada por O'Neill em 2016 delineou seis estratégias possíveis que requerem investigação para tratar infecções bacterianas multirresistentes, que incluíam AMPs7.

Os AMPs são normalmente catiônicos e constituem um grupo estruturalmente diversificado de moléculas, composto por sequências peptídicas curtas, que são eficazes contra bactérias potencialmente patogênicas, ao mesmo tempo em que são capazes de modular as defesas inatas e o processo inflamatório8. Há um número crescente de AMPs com amplo espectro de atividade biológica, mostrando grande promessa para potenciais aplicações biomédicas, uma vez que podem regular reações pró-inflamatórias, estimular a proliferação celular, promover a cicatrização de feridas modulando a migração celular e muito mais9. Seus mecanismos antimicrobianos são únicos e quando usados ​​em combinação com antibióticos tradicionais, os AMPs catiônicos podem ampliar seu espectro e efeitos terapêuticos10. Os AMPs catiónicos estão presentes naturalmente numa ampla variedade de organismos e constituem um componente importante do sistema imunitário inato11 e estão continuamente a ser descobertos e, se desenvolvidos estrategicamente, poderão avançar no tratamento de infecções resistentes a medicamentos.

Na verdade, o desenvolvimento estratégico de novos antimicrobianos nunca foi tão importante quanto a resistência a múltiplos medicamentos (MDR) está a aumentar e, consequentemente, diminui a nossa capacidade de tratar infecções bacterianas MDR, com a Organização Mundial de Saúde (OMS) a prever que até 2050 a morte associada a bactérias MDR irá ser maior que as mortes por câncer. A OMS também identificou os agentes patogénicos ESKAPE (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, espécies Enterobacter) como sendo os mais preocupantes, pois apresentam uma vasta MDR e são responsáveis ​​pela maioria das infecções nosocomiais e de feridas em todo o mundo12. Os patógenos ESKAPE possuem uma série de mecanismos de resistência antimicrobiana, incluindo inativação enzimática, formação de biofilme, alteração da permeabilidade celular e modificação de alvos de medicamentos13. Na verdade, os biofilmes microbianos podem tornar ineficazes muitos tratamentos antibióticos e componentes do sistema imunológico do hospedeiro14. Além disso, a formação complexa de biofilme por P. aeruginosa tem sido implicada como um dos principais contribuintes para o atraso na cicatrização de feridas crónicas15 e, há mais de 40 anos, a infecção crónica por P. aeruginosa em pacientes com fibrose cística tem sido considerada uma infecção orientada para o biofilme14. Consequentemente, muito poucos novos antibióticos estão disponíveis para tratar infecções por P. aeruginosa e o desenvolvimento de novas estratégias para combater infecções por biofilme é de extrema importância, a fim de reduzir os consideráveis ​​custos de saúde e reduzir a morbidade dos pacientes16.